常见机制可能会对阿尔茨海默病和CTE的传播负责

日期:2018-05-16 人气:23

em来自UC San Francisco的一项新发表的研究表明,共同的生物学机制可能会推动阿尔茨海默氏病和慢性创伤性脑病的发展。 / em

阿尔茨海默病和CTE都被归类为“tauopathies”,这是一种疾病类型,其特征在于大脑神经细胞内由tau蛋白(称为“如何”)不恰当地折叠和聚集在一起的疾病。由此产生的τ聚集体,被称为神经原纤维缠结,对神经元有毒性,被认为是造成这两种疾病的行为改变和认知功能下降的原因。

这项新研究的高级作者Stanley Prusiner医学博士,UCSF威尔神经科学研究所神经变性疾病研究所的主任,长期以来一直认为,错误折叠的头在脑中传播,因为它形成朊病毒,自我繁殖的蛋白质类似对那些引起牛海绵状脑病(也称为“疯牛病”)等疾病的人来说。 Prusiner于1997年因发现朊病毒在疯牛病及相关疾病中的作用而荣获诺贝尔奖。

这项新研究是首个记录CTE患者tau prions的新研究,它利用设计用于检测人类细胞培养物中朊病毒传播的实验平台。如2016年11月28日在美国国家科学院在线早期版中所报道的,来自AD或CTE患者大脑的错误折叠的tau在这些细胞培养物中繁殖并在相同条件下形成聚集体。但是成功传播来自其他神经退行性疾病患者的tau样本,例如皮克病(一种影响大脑额颞叶的罕见形式的痴呆症)需要不同的条件。

第一作者,神经病学助理兼职教授,IND成员之一的Amanda Woerman博士说:“这项工作告诉我们,tauopathies之间存在固有的差异,有时也有相似之处。 “当我们开发新的疗法来阻止这些疾病的进展和神经退行性病变时,我们可能会发现我们需要一种专门针对阿尔茨海默氏症和CTE而设计的药物,另一种针对皮克病的药物,等等。”

学习τ

CTE患者样品由波士顿大学医学院神经病学和病理学教授Ann McKee,M.D.提供,并且是运动员和军事退伍军人CTE研究的领导者。表示其他tau病变的患者样品由Lea T.Grinberg,M.D.,Ph.D.和William W.Seeley,M.D.提供,他们都是神经病学副教授和UCSF记忆和老化中心的成员。

头通常稳定微管,长圆柱形结构,形成细胞的内部脚手架,并帮助运输各种蛋白质。被称为重复结构域的一段tau蛋白被称为重复结构域,因为在该区域重复特定的氨基酸序列,这有助于tau通过紧密结合微管实现这种稳定作用。 tau蛋白在该区域包含3个重复序列(3R)或4个重复序列(4R)。

Pick病的特征是3R tau聚集,而另一种称为进行性核上性麻痹的神经变性病症与4R聚集体有关。在AD和CTE中看到的聚集体由3R和4R tau组成。

细胞培养平台依赖于携带3R tau,4R tau或两者的几个拷贝的人源细胞系(HEK细胞),每个都与称为黄色荧光蛋白的“报道分子”分子或YFP融合。这种方法基于最初由UCSF前任教师Marc Diamond,M.D.设计的细胞系,该研究所现任德克萨斯州达拉斯UT西南医学中心阿尔茨海默病和神经退行性疾病中心主任,该研究专门采用4R tau。

这些融合的tau蛋白可作为检测朊病毒繁殖的“模板”:从患者脑内取得的tau蛋白被添加到含有工程化HEK细胞的培养基中,如果它们引起融合的tau-YFP蛋白聚集,则YFP发出强烈的荧光信号,可以精确测量。这个平台的强大之处在于,传播可以在短短四天内可靠地检测出来,这在研究神经退行性疾病方面具有重要的方法优势,而神经退行性疾病通常发展非常缓慢。

研究结果暗示了新药和诊断工具

在这项新研究中,来自Pick病症患者的tau朊病毒在携带3R tau的HEK细胞中成功繁殖,而来自PSP患者的tau朊病毒成功感染表达4R tau的HEK细胞。然而,来自AD或CTE患者的tau朊病毒在两种情况下都不会增殖。相反,只有当HEK细胞同时表达3R和4R tau时才能成功繁殖。

“我们已经知道阿尔茨海默氏症和CTE患者的大脑缠结都是由3R和4R组成的,”Woerman说。 “在这项研究之前不知道的是这些3R和4R tau蛋白是否可以单独繁殖,或者繁殖是否需要两种形式的存在。我们的工作表明后者似乎是这样。“

沃尔曼表示,这些发现对新药开发具有启示意义,允许科学家测试针对疾病特异性tau蛋白的潜在疗法,以潜在地确定哪些患者会对特定药物产生反应,还可用于创建更好的诊断工具。

例如,在过去的两年中,围绕着成像探针的出现引起了极大的兴奋,这种成像探针允许通过正电子发射断层扫描术来检测大脑中的头部沉积物 - 在这种发展之前,头只能在死后的脑组织中测量。但Woerman表示,这些探针在AD中效果最好,而在其他神经退行性疾病中效果不佳,并且她怀疑对疾病特异性tau亚型的更好理解,如新研究中记录的,可能是创建更精确探针的关键。

参加这项研究的其他UCSF研究人员是共同第一作者Atsushi Ayoyagi博士。 Smita Patel,博士。萨维恩·卡兹米; Iryna Lobach博士。和Steven H. Olson博士。这项工作由国立卫生研究院资助; Daiichi Sankyo;达纳基金会;格伦基金会;谢尔曼飞兆半导体基金会;来自Rainwater慈善基金会的礼物;前额颞叶痴呆研究联盟;退伍军人事务部;震荡遗产基金会;安德林格基金会;和WWE,Inc.

出版物:Amanda L. Woerman等人,“阿尔茨海默氏病和慢性创伤性脑病患者的Tau朊病毒在培养细胞中增殖,”PNAS,2016; doi:10.1073 / pnas.1616344113

资料来源:UCSF的Pete Farley